Confirmation préclinique in vivo de l'intégrine α5β1/statut de p53 comme marqueurs prédictifs de la réponse au Témozolomide de glioblastomes humains. Application à une thérapie ciblée. (INTEGLIO)

Année

2012

Appel à projets

Emergence structurante du Cancéropôle Est (Région GE)

Acronyme

INTEGLIO

Resumé

Les glioblastomes, tumeurs cérébrales les plus agressives, restent un défi en oncologie. Le traitement standard incluant chirurgie, radiothérapie et chimiothérapie avec le Temozolomide (TMZ- protocole Stupp) ne permet qu’une survie médiane de l’ordre de 12-15 mois. Les glioblastomes sont une famille de tumeurs très hétérogènes tant au point de vue clinique que biologique. Des données récentes montrent des hétérogénéités au niveau génomique, épigénomique, transcriptomique et protéique. Malgré l’importance des données issues de ces analyses, des facteurs moléculaires prédictifs d’une réponse au traitement restent à identifier. A l’aide d’approches fondamentales, nous avons montré que l’intégrine α5β1, molécule d’adhérence à la fibronectine, se profile comme un facteur prédictif de résistance au TMZ. Nos données in vitro positionnent cette intégrine comme une cible thérapeutique pertinente dont l’inhibition fonctionnelle par des antagonistes spécifiques sensibilise les cellules au TMZ. Des études de cohortes de patients du Grand Est (Strasbourg et Nancy) montrent qu’une expression élevée de l’intégrine dans les tumeurs de haut grade est associée à une mauvaise survie des patients. D’autre part, dans des cellules ayant une protéine p53 sauvage, l’addition d’un antagoniste de l’intégrine sensibilise à l’action du TMZ. L’ensemble de ces résultats suggère que le couple « niveau d’expression de l’intégrine - statut de p53 » peut représenter un marqueur prédictif pour discriminer des patients potentiellement répondeurs à une thérapie ciblant l’intégrine en association avec la chimiothérapie standard. Les objectifs du projet sont de : confirmer la pertinence in vivo d’un traitement par un antagoniste seul ou en association avec le TMZ en fonction du taux d’intégrine α5β1 et du statut de la protéine p53. évaluer les paramètres moléculaires impliqués dans la réponse de la tumeur au traitement dans un contexte de cellules tumorales intégrées au microenvironnement.[...]

Partenaires

Dr DONTENWILL Monique (porteur)

Dr GUENOT Dominique

Pr TAILLANDIER Luc

Territoire

Alsace

Mots clés

glioblastomes ; intégrine ; marqueur prédictif de la résistance à la chimiothérapie ; préclinique glioblastomas ; integrin ; predictive marker of resistance to chemtherapy ; pre-clinical