Analyse des paramètres immunologiques au cours d'un traitement par LV5FU2 bevacizumab plus anakinra chez des patients atteints de cancer du côlon métastatique. Etude multicentrique de phase I et corrélation avec l'évolution clinique. (IRAFU)

Fiche projet

Année

2012

Appel à projets

Emergence structurante du Cancéropôle Est (Région BFC)

Acronyme

IRAFU

Resumé

Les traitements standards des cancers coliques métastatiques font appel aux fluoropyrimidines, à l’irinotecan à l’oxaliplatine, et du point de vue des thérapeutiques ciblées, au bevacizumab et aux anticorps anti EGFR. Malgré les progrès des connaissances de la biologie des tumeurs, aucune nouvelle classe thérapeutique n’a réussi son développement dans le cancer colique depuis 10 ans. Il semble donc justifié de proposer des stratégies alternatives pour le développement de traitements anti-tumoraux. Notre équipe s’intéresse aux effets immunologiques des chimiothérapies anticancéreuses. Nous avons ainsi pu démontrer que l’oxaliplatine et l’irinotecan sont capables d’induire une mort « immunogène » des cellules cancéreuses coliques en favorisant la réponse immunitaire anti-tumorale (Ghiringhelli et al Nat Med 2009). Nous avons également démontré que le 5-fluorouracil élimine une population de cellules myéloïdes immunosuppressives qui sont présentes chez les patients porteurs de cancer colique et qui bloquent cette réponse immunitaire (Vincent et al Cancer Res 2010). Dans un travail en cours de publication, nous avons également mis en évidence chez l’animal et chez l’homme que le 5-fluorouracil a aussi des effets immunologiques délétères. Ainsi en tuant les cellules myéloïdes suppressives, il active leur capacité à produire de l’interleukine 1 beta (IL-1ß). Cette molécule agit alors sur le stroma tumoral en augmentant la néoangiogénèse mais agit aussi directement sur les cellules tumorales en les rendant résistantes à la mort cellulaire induite par les drogues de chimiothérapie comme le 5 fluorouracil. Chez l’animal un antagoniste de l’IL-1ß, l’anakinra, un récepteur soluble de l’IL1 utilisé dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, s’avère capable de supprimer la résistance à des chimiothérapies à base de 5-fluorouracil et permet de guérir des animaux porteurs de tumeurs évoluées, contrairement au 5-fluorouracil seul. In vivo, le mécanisme d’action de l’anakinra implique majoritairement une inhibition de voie de néoangiogénèse parallèle à celle du VEGF. Nous formulons donc l’hypothèse que l’association Fluorouracil bevacizumab (un anticorps anti VEGF couramment utilisé pour le traitement du cancer du côlon) et anakinara pourrait être utile pour le traitement du cancer du colon métastatique. Nous proposons donc d’étudier cela dans le cadre d’une phase I évaluant l’effet del’ajout de l’anakinra à l’association Fluorouracil acide folinique (LV5U2) + bevacizumab chez des patientsatteints de cancer colorectaux métastatiques multitraités et d’étudier les paramètres immunologiques et angiogéniques au cours du traitement.