Vaccination anti-tumorale utilisant des peptides CD4 dérivés de la télomérase en association avec Folfox-Bevacizumab dans les cancers colorectaux : phase I de chimio-immunothérapie (ITAC-CRC-01)

Année

2013

Appel à projets

Emergence structurante du Cancéropôle Est (Région BFC)

Acronyme

ITAC-CRC-01

Resumé

Les cancers colorectaux (CRC) sont au premier rang des cancers avec 40000 nouveaux cas par an en France. Malgré le développement de nouveaux traitements, le pronostic reste sévère : le taux de survie à 5 ans est de 55 %. Les chimiothérapies proposées dans les cancers colorectaux métastatiques non résécables comprennent essentiellement l’association de drogues que sont l’oxaliplatine et le 5 Fluoro-uracil (5FU). A cette combinaison, de nouvelles molécules peuvent être associée en première ligne tel que le bevacizumab (Avastin) un anticorps monoclonal anti-VEGF (vascular endotheloial growth factor). Un effort de recherche a été entrepris pour mieux caractériser les paramètres associés aux réponses cliniques et pour poursuivre le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. Il est actuellement reconnu que la qualité des réponses immunitaires influence l’évolution des cancers. Parmi les acteurs de l’immunité, les lymphocytes T CD4 helper de type 1 (Th1) jouent un rôle central et majeur dans l’activation des réponses anti-tumorales. Ils sont nécessaires à l’induction et la fonction des cellules effectrices dirigées contre les tumeurs. Dans le CRC, la présence d’une forte densité de lymphocytes CD4 Th1 dans la tumeur est un facteur de bon pronostic. L’ensemble de ces données souligne l’intérêt de stimuler ces lymphocytes T CD4 Th1 anti-tumoraux chez les patients atteints de cancers. La télomérase (TERT) est une enzyme impliquée dans la maintenance des extrémités télomériques des chromosomes. Cette activité est requise pour le maintien de la possibilité de prolifération des cellules tumorales dans la majorité des cancers. Ainsi, le choix de la télomérase, comme source de peptides antigéniques s’avère une stratégie potentiellement applicable dans plus de 85% des cancers. Nous avons identifié de nouveaux peptides CD4 immunogènes dérivés de TERT appelés « universal cancer peptide : UCP ». De plus, nous avons montré que le vaccin UCP confère une protection antitumorale chez les souris. Les groupes de L Zitvogel à Paris et F Ghiringhelli à Dijon ont montré que certaines chimiothérapies pouvaient entraîner une mort « immunogénique » capable d’activer le système immunitaire et participant à l’efficacité clinique de la chimiothérapie. L'oxaliplatine utilisé dans le traitement des CRCm est connu pour induire une mort cellulaire immunogène. De plus l’équipe de F Ghiringhelli du CGFL à Dijon avec qui nous collaborons sur ce projet, a montré que le 5FU entraîne une baisse des MDSC et augmente ainsi les réponses cytotoxiques antitumorales. L’équipe de recherche UMR 1098 INSERM de Besançon, l’équipe 1 INSERM 866 de Dijon et les plateformes biotechnologiques collaborent dans l’axe immunité et cancer du cancéropôle Grand Est, pour promouvoir des programmes de recherche transversaux en oncologie. Ainsi, dans le cadre de ce projet, nous proposons la réalisation d’une étude de recherche clinique de phase I qui a pour principal objectif la validation de l’intérêt clinique d’une chimio-immunothérapie du CRC. [...]

Partenaires

Pr ADOTEVI Olivier (porteur)

Pr GHIRINGHELLI François

Territoire

Franche-Comté