Fiche projet
Année
2019
Appel à projets
Soutien à l'émergence de projets (Cancéropôle Est)
Acronyme
PATIBEL
Resumé
La protéase aspartique pro-cathepsine D est secrétée abondamment dans la matrice extracellulaire par les cellules cancéreuses mammaires et constitue un marqueur de mauvais pronostique dans le cancer du sein. Cette protéine est en effet capable de stimuler l'angiogenèse, la formation de métastases et la croissance fibroblastique. Cet effet de la pro-cathespine D sur les fibroblastes passe par sa liaison à un récepteur de la famille des récepteurs au LDL, le récepteur LRP-1, au niveau de la partie extracellulaire de sa chaîne β. Cette interaction perturbe le clivage protéolytique du domaine extracellulaire (ECD) de LRP-1 par des protéases et la signalisation cellulaire associée favorisant ainsi la prolifération cellulaire. Les fibroblastes jouant un rôle essentiel dans la progression tumorale, une stratégie thérapeutique visant à développer un agent pharmacologique capable de bloquer spécifiquement l'interaction pro-cathepsine D/LRP-1 et ainsi gêner le développement tumoral semble prometteur dans le cadre de la lutte contre le cancer du sein. En s'appuyant sur notre expertise du récepteur LRP-1 mais aussi dans le décryptage des interactions ligand/récepteur et la conception de peptides bloquants nous avons pour ambition de concevoir des peptides originaux dérivés de la chaîne β de LRP-1 capable d'inhiber les effets délétères de l'interaction pro-cathepsine D/LRP-1 dans la tumorogenèse mammaires. Ce projet d'un an doit nous permettre d'initier cette thématique en 1) caractérisant l'interaction pro-cathepsine D/LRP-1 via l'utilisation conjointe d'approches in silico, de méthodes biophysiques et de biologie moléculaire et cellulaire. Puis à partir de ces données en 2) dessinant des peptides dérivés de la chaîne β de LRP-1 capables, in vitro et in cellulo, de bloquer spécifiquement l'interaction pro-cathepsine D/LRP-1. Les peptides présentant les propriétés attendues seront validés au niveau pré-clinique dans la cadre d'un futur programme de recherche.
Territoire
Champagne-Ardenne
Mots clés
Cathepsine D, LRP-1, peptide bloquant, interaction ligand/récepteur, cancer du sein
