PARP3 : un nouvel angle d’attaque de la mécanoréponse des tumeurs agressives ? (MECANOPARP3)

Fiche projet

Année

2023

Appel à projets

Appel à Projets 2023 « Soutien à l’émergence de projets - Innovation translationnelle » (Cancéropôle Est/Ligue contre le cancer 67)

Acronyme

MECANOPARP3

Resumé

Alors que la poly(ADP-ribose) polymérase 1, PARP1, est bien caractérisée pour son rôle dans la réparation des cassures simple-brin dans l’ADN faisant d’elle une cible devenue prédominante en cancérologie, des efforts significatifs entrepris ces dernières années font émerger PARP3 comme un inducteur clé de l’agressivité tumorale là où la PARP1 est peu efficace. PARP3 favorise la transition épithélio-mésenchymateuse, active la voie oncogénique mTORC2 et contrôle la réponse à l’hypoxie.
Au delà de son induction par des signaux chimiques ou l’activation des cellules souches, l’agressivité tumorale répond à un ensemble de stimulus mécaniques impliquant des évênements de mécanobiologie comme la modification du microenvironnement tumoral, l’adhésion cellulaire, la migration ou la réorganisation de son cytosquelette d’actine et/ou de microtubules. Une fonction prédominante est aussi donnée à la mécanoadaptation du noyau.
Dans plusieurs modèles cancéreux, l’absence de PARP3 entraine des modifications physiques et architecturales de la cellule qui se traduisent par des altérations des capacités d’adhésion, de migration, d’organisation du cytosquelette et une mécanoréponse du transcriptome. Ces découvertes font apparaitre l’idée que PARP3 et son activité catalytique constituent un relai important entre la perception de forces mécaniques externes et leur transduction dans la cellule jusqu’à une réponse nucléaire impliquant ses activités de réparation de l’ADN et/ou de régulation de la transcription. L’objectif de ce projet est de poser les jalons d’un projet vaste visant à décrypter puis exploiter la mécanosensibilité de PARP3 dans la dissémination tumorale. Nous proposons de comprendre (i) qui/quoi détermine la translocation nucléo/cytoplasmique de PARP3 en réponse à une modification de la rigidité de l’espace extracellulaire; (ii) quel est l’impact de l’absence de PARP3 sur la réponse nucléaire (intégrité du génome et transcription) en fonction de la rigidité du support.