Validation de LOXL2 comme cible pour le diagnostic de l'adénocarcinome canalaire pancréatique (LOXSTIC)

Fiche projet

Année

2024

Appel à projets

Appel à Projets « Soutien à l’émergence de projets - Innovation translationnelle » 2024 (Cancéropôle Est)

Acronyme

LOXSTIC

Resumé

L'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) est la 4ème cause de mortalité associée au cancer. Ce sombre pronostic résulte de la combinaison d'un diagnostic tardif, d'une résistance aux traitements conventionnels et d'un microenvironnement tumoral dense.
En effet, le PDAC est caractérisé par une réaction desmoplasique couvrant jusqu’à 90% du volume tumoral, composé majoritairement de matrice extracellulaire et fibroblastes associés au cancer. Dans ce contexte, il est essentiel de développer des méthodes d'imagerie moléculaire qui permettrait de détecter le cancer du pancréas à un stade précoce et plus particulièrement des approches permettant l’imagerie du microenvironnement tumoral, un compartiment sous-évalué malgré sa prédominance.

L'enzyme LOXL2 (Lysyl oxidase-like 2), surexprimée dans la matrice extracellulaire tumorale et les fibroses, a été identifiée comme cible thérapeutique, avec le développement et l’évaluation de nombreux inhibiteurs. Notre équipe a récemment rapporté la synthèse du premier radioimmunotraceur ([111In]In-DOTAGA-AB0023) ciblant LOXL2 et validé son potentiel pour la tomographie par émission monophotonique (TEMP) dans un modèle de fibrose pulmonaire.
Sur la base de ces résultats, nous souhaitons évaluer pour la première fois LOXL2 comme cible pour le diagnostic du PDAC. Nous développerons un radiopharmaceutique anti-LOXL2 pour l’imagerie TEMP à partir du simtuzumab, un anticorps humain anti-LOXL2, et comparerons ses performances in vitro et in vivo avec celles du radiopharmaceutique précédemment développé à partir d’AB0023 (anticorps murin). Les modèles pour ce projet ont été sélectionnés par notre équipe sur la base d’un screening de l’expression de LOXL2 par immunohistochimie dans des modèles murins de PDAC sous-cutanées et orthotopiques.
La combinaison de notre expertise en bioconjugaison et développement de radiotraceurs et celle de nos collaborateurs en imagerie nucléaire préclinique, nous permettra de mener à bien ce projet.