Activation des cellules myeloïdes immunosuppressives dans les cancers humains et expérimentaux : rôle des exosomes des cellules tumorales et des lymphocytes T régulateurs

Fiche projet

Année

2010

Appel à projets

PLBIO 2010 - Projets libres en Recherches biomédicales (INCa)

Resumé

Contexte :

L’effet des agents de chimiothérapie anticancéreuse sur les cellules immunosuppressives telles que les lymphocytes T régulateurs et les cellules myéloïdes suppressives (MDSC) reste peu décrit. Les MDSC représentent une population de cellules myéloïdes immatures qui a la capacité d’inhiber les fonctions effectrices des lymphocytes T. Donc, des agents capables de sélectivement éliminer les MDSC pourraient restaurer une réponse immunitaire anti-tumorale T-dépendante. Dans une publication récente, la gemcitabine, un agent cytotoxique utilisé dans de multiples cancers solides a montré sa capacité à diminuer le nombre de MDSC chez des souris porteuses de tumeur et à augmenter ainsi la réponse immunitaire anti-tumorale T.

Descriptif et résultats attendus : Après criblage de multiples agents anticancéreux nous avons montré que l’agent le plus efficace pour éliminer les MDSC est le 5-fluorouracil. Des données préliminaires montrent que ce médicament induit une mort cellulaire des MDSC impliquant le clivage de la caspase 1 et un relargage de l’IL-1. Par ailleurs l’IL-1 produite après traitement par le 5-fluorouracil semble impliquée dans la polarisation Th17 des lymphocytes T CD4. Ce phénomène pourrait jouer un rôle majeur dans la modulation de l’effet anti-tumoral du 5-fluorouracil. La première partie du travail consistera à étudier dans le détail le mécanisme de mort cellulaire des MDSC induit par le 5-fluorouracil. Nous caractériserons donc les mécanismes d’induction de cette mort atypique impliquant la caspase 1. Ensuite nous étudierons le rôle de la caspase 1 et de l’IL-1 dans l’évolution de la polarisation des lymphocytes T intra-tumoraux vers la polarisation Th17 et l’implication de cette polarisation sur l’efficacité du traitement. Finalement, en utilisant des molécules bloquant l’IL-1 et l’L-17 ou des souris transgéniques Ko pour l’IL-1 ou l’IL-17 nous déterminerons si ces molécules sont impliquées dans l’effet anti-tumoral du 5-fluorouracil dans des modèles de cancer chez la souris. [...]