Fiche projet
Année
2008
Appel à projets
Projets Libres - Recherches Biomédicales, Recherches en Sciences Humaines et Sociales, Recherche en Epidémiologie et Santé Publique (INCa)
Acronyme
POLYNOM-174
Resumé
Contexte scientifique : Plusieurs études chez l’homme indiquent que l’infiltration des tumeurs par les leucocytes semble être associée à un bon pronostic. Cependant, certains tels que les polynucléaires neutrophiles (PN) peuvent avoir deux effets opposés sur les tumeurs. Ils peuvent participer à la progression tumorale, comme ils peuvent assurer l’immunosurveillance contre plusieurs types de tumeurs. Ces effets contradictoires semblent être liés à la nature et le taux de cytokines et chimiokines produites par les cellules cancéreuses, le degrés de recrutement des PN, et leur interaction avec les autres cellules immunitaires. Dans un modèle de cancer colique chez le rat nous avons montré que l’effet anti-tumoral d’un lipide A synthétique OM-174 est corrélé à l’infiltration au sein de la tumeur des PN et à une production de cytokines et de chimiokines plus spécifiquement celles impliquées dans l’activation et le recrutement des PN. Ces cytokines ont été retrouvées induites par l’OM-174 dans d’autres modèles de cancer chez la souris. Descriptif du projet : Il s’agit d’explorer le rôle des PN dans l’effet anti-tumoral de l’OM-174 dans des modèles de cancer chez la souris et les mécanismes moléculaires à l’origine de cet effet. Plus spécifiquement, dans un modèle de cancer mammaire et de mélanome chez la souris nous déterminerons si les PN sont recrutées au sein de la tumeur et si ce phénomène est crucial dans la réponse anti-tumorale du lipide A. Nous étudierons le rôle de certaines cytokines et chimiokines dans ce recrutement. Nous chercherons à comprendre comment les PN peuvent être cytotoxiques. Si leur effet est direct, nous analyserons les voies de mort impliquant les ligands des récepteurs de mort Fas et TRAIL-R. Si l’effet est indirect, nous évaluerons la capacité des PN à induire et à activer les cellules T cytotoxiques ou d’autres cellules effectrices du système immunitaire. Pour ces travaux, nous utiliserons des lignées cancéreuses et des modèles murins génétiquement modifiés. Résultats attendus : Ces travaux devraient permettre de progresser dans la compréhension des mécanismes moléculaires impliqués dans l’effet anti-tumoral induit par un immunomodulateur et de montrer l’importance de la réponse immunitaire innée et adaptative dans ce processus. La mise en commun des compétences de 4 équipes d’origines différentes (y compris géographiquement) permettra d’aborder ces questions sous des angles et avec des compétences complémentaires. Ces travaux pourront conduire à la mise en évidence d’un effet thérapeutique éventuel des PN en association avec le lipide A et à la recherche de cibles thérapeutiques potentielles.
Territoire
Bourgogne
Mots clés
Anti-tumoral / Neutrophils / T-cells / Cytokines / Lipid A
