Fiche projet
Année
2008
Appel à projets
Projets Libres - Recherches Biomédicales, Recherches en Sciences Humaines et Sociales, Recherche en Epidémiologie et Santé Publique (INCa)
Acronyme
ARTOn
Resumé
Contexte scientifique L’acide tout-trans rétinoïque (AR), métabolite actif de la vitamine A, joue un rôle fondamental dans le développement et l’homéostasie tissulaire. La plupart de ses effets biologiques sont relayés par les récepteurs nucléaires RAR (retinoic acid receptor a, b et g) qui, sous la forme d’hétérodimères avec les récepteurs des réxinoïdes (RXRa, b et g), sont capables de se fixer sur des séquences spécifiques (RARE pour retinoic acid response element) situées dans les régions régulatrices des gènes cibles, dont ils contrôlent l’expression via le recrutement de diverses protéines régulatrices (coactivateurs et/ou corépresseurs). Des variations dans le recrutement de ces corégulateurs ainsi que dans le répertoire des gènes cibles sont à l’origine de la diversité des réponses transcriptionnelles et cellulaires de l’AR. Les mécanismes sous-jacents à ces variations restent, toutefois, peu compris. Elucider ces mécanismes présente un intérêt évident compte tenu de l’importance de l’AR en thérapie anti-cancéreuse. Descriptif du projet Ce projet a pour objectif d’identifier de nouvelles cibles transcriptionnelles de l’AR dans des contextes biologiques où l’AR exerce des effets opposés sur la prolifération. Il repose sur des travaux récents montrant que, dans des fibroblastes d’embryons de souris (MEFs, Partenaire 1), l’AR induit la voie de signalisation du TGF-b (Transforming growth factor-b) et provoque une prolifération autocrine alors que, dans des cellules souches embryonnaires (ES) de souris ou des cellules de carcinomes embryonnaires (lignée F9) (Partenaires 1 et 4), l’AR entraîne un arrêt de la prolifération et induit la différenciation. Ce projet repose également sur des études menées in vivo montrant que l’AR réprime la capacité de MEFs transformés à former des tumeurs chez la souris nude (Partenaire 1), alors qu’il peut à l’inverse augmenter l’incidence de carcinomes hépatocellulaires (CHC) chez la souris (Partenaire 2). De même, partenaire 2 a fait la démonstration du potentiel oncogénique de RARa dans des souris nulles pour TRIM24 (TIF1a), un nouveau suppresseur de tumeur intervenant pour inhiber la fonction transactivatrice de RARa dans des hépatocytes quiescents et ainsi bloquer sa capacité à promouvoir une réactivation de leur cycle mitotique et le développement de CHC. Ainsi, l’AR par le biais de ses récepteurs peut exercer des effets positifs ou négatifs sur la prolifération et agir en tant que promoteur ou suppresseur de tumeur. Pour comprendre les bases moléculaires des effets différentiels de l’AR sur la prolifération, nous déploierons, sur les différents modèles décrits, MEFs versus cellules F9 (Partenaires 1 et 4), hépatocytes normaux et CHC (Partenaire 2), des approches globales d’analyse génomique et transcriptomique. Le cœur de notre projet consistera à cartographier par ChIP-Seq à haut débit les cibles des récepteurs RAR dans chaque système, pour ensuite caractériser les complexes coactivateurs et corépresseurs recrutés au niveau de ces cibles, définir les marques épigénétiques associées à chaque type de cibles, et enfin positionner ces cibles au sein de réseaux de régulation impliqués dans le contrôle de la prolifération. Nos recherches utiliseront la bioinformatique (Partenaires 3 et 4) pour intégrer et interpréter les données issues des différents groupes, identifier des séquences consensus de réponse à l’AR, modéliser la formation et la dynamique des complexes de régulation associés à ces RARE, ainsi que les réseaux de régulation contrôlés par l’AR dans les différents types cellulaires. Résultats attendus Ce projet, qui allie génétique, génomique fonctionnelle et bioinformatique, contribuera à une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires qui sous-tendent l’action de l’AR dans la régulation de la prolifération et de la tumorigenèse. L’une des originalités de notre approche consiste en l’utilisation en parallèle de trois modèles différents et complémentaires. Nous faisons l’hypothèse que la comparaison de ces différents modèles devrait se révéler fructueuse pour nous permettre d’obtenir des éléments de réponse à des questions essentielles concernant les mécanismes qui déterminent la spécificité de réponse à l’AR selon les types cellulaires et leur état physiopathologique (différencié ou non/tumoral ou non), selon les promoteurs et leur état chromatinien (transcriptionnellement permissif ou restrictif, actif ou inactif).
Territoire
Alsace
Mots clés
Retinoic acid receptor / tumour promoter/supressor / hepatocarcinoma / differentiation/proliferation / chromatin immunoprecipitation / functional genomics
