Understanding the pathways of leukemogenesis controlled by the Ikaros tumor suppressor (Ikaros and ALL)

Fiche projet

Année

2008

Appel à projets

Projets Libres - Recherches Biomédicales, Recherches en Sciences Humaines et Sociales, Recherche en Epidémiologie et Santé Publique (INCa)

Acronyme

Ikaros and ALL

Resumé

Caractérisation des voies oncogéniques controllées par le suppresseur de tumeurs Ikaros Contexte scientifique Le répresseur transcriptionnel Ikaros est un suppresseur de tumeur dans les lymphocytes. Chez l'Homme, Ikaros est souvent perdu dans les leucémies aiguës lymphoblastiques B (LAL-B) exprimant BCR-ABL; chez la souris, la perte d'Ikaros conduit à des leucémies T. Le mécanisme de suppression tumorale par Ikaros reste cependant inconnu, et il n'est pas clair si la perte d'Ikaros intervient dans les LAL-T humaines. En étudiant des modèles murins de LAL-T, nous avons montré un antagonisme entre Ikaros et les voies Notch et STAT5, qui jouent respectivement des rôles oncogéniques majeurs dans les LAL-T et les LAL-B BCR-ABL+ humaines. Nous avons de plus montré que l’activation de la voie Notch est critique pour les leucémies T murines déficientes pour Ikaros, et avons identifié des gènes Notch-dépendants et -indépendants régulés par Ikaros dans ces tumeurs. De façon frappante, cette "signature Ikaros" est enrichie dans un sous-groupe de leucémies T humaines, incluant un cas avec une délétion génomique d'Ikaros. Descriptif du projet Le but de ce projet est de comprendre le mécanisme de suppression tumorale par Ikaros dans les LAL-B et T. Notre hypothèse est que la perte d'Ikaros permet une synergie avec les voies Notch et/ou STAT5 pour promouvoir le développement et/ou la maintenance tumorale, en induisant l'expression de gènes cibles critiques pour la transformation. Nos objectifs spécifiques sont: 1) Déterminer si des pertes génétiques ou fonctionnelles d'Ikaros caractérisent un sous-groupe de LAL-T humaines. Nous étudierons le statut génétique et fonctionnel d'Ikaros dans une série de cas ciblés où nous suspectons une perte d'Ikaros, suggérée par la présence d'un profil transcriptomique spécifique. Nous déterminerons si la perte d'Ikaros peut être un marqueur diagnostic pour un sous-groupe spécifique de LAL-T. 2) Déterminer si l'inactivation d'Ikaros coopère avec BCR-ABL dans les LAL-B. Nous testerons la fonction suppresseur de tumeur d'Ikaros dans des modèles murins de leucémies B dépendantes de BCR-ABL, et étudierons le rôle d'Ikaros dans les leucémies primaires et lignées cellulaires dérivées de ces modèles. Le rôle des gènes/voies moléculaires régulées par Ikaros sera étudié. 3) Déterminer le rôle des voies Notch et STAT5 dans le maintien des cellules T leucémiques in vivo. Nous utiliserons des approches génétiques inductibles pour déterminer si Notch et/ou STAT5 sont requis pour la maintenance tumorale, une question qui a des implications importantes pour les LAL-T humaines, qui ont des caractéristiques similaires aux leucémies murines disséminées. 4) Identifier les gènes cibles d'Ikaros importants pour médier son effet suppresseur de tumeurs. Nous analyserons la fonction de gènes candidats régulés par Ikaros, sélectionnés sur la base de leur implication dans le cancer, pour promouvoir la croissance des tumeurs Ikaros-déficientes in vitro et in vivo. Ces gènes incluent ceux codant pour le récepteur beta du PDGF, la delta-caténine et le "hepatoma derived growth factor related protein 3". Résultats attendus Nous allons: 1) Déterminer si la perte d'Ikaros est un marqueur pour certaines LAL-T humaines, et si elle est liée à l'activation de Notch ou de STAT5. 2) Générer des modèles murins pour étudier le rôle suppresseur de tumeur d'Ikaros dans les LAL-B BCR-ABL+. 3) Déterminer la contribution des voies Notch et STAT5 dans les LAL-T et LAL-B BCR-ABL+ chez la souris. 4) Définir une signature génétique centrale associée à la perte d'Ikaros, à partir d'analyses de tumeurs murines et humaines. 5) Déterminer les propriétés oncogéniques de gènes cibles réprimés normalement par Ikaros. De façon importante, la caractérisation d'une signature génétique "Ikaros" permettra d'identifier de nouvelles cibles exploitables à des fins thérapeutiques. Cette possibilité est soulignée par l'expression élevée du récepteur beta du PDGF dans les tumeurs Ikaros-déficientes. Si ce récepteur est important pour ces tumeurs, cela suggérera que les LAL-T exprimant PDGFRb pourraient répondre à un traitement par le Gleevec.