Study of ubiqitination/deubiquitination of chromatin in tumor cells and the development of small molecule inhibitors that inhibit cell proliferation (UBICAN)

Fiche projet

Année

2008

Appel à projets

Projets Libres - Recherches Biomédicales, Recherches en Sciences Humaines et Sociales, Recherche en Epidémiologie et Santé Publique (INCa)

Acronyme

UBICAN

Resumé

Titre du projet Etude de l’ubiquitination/déubiquitination de la chromatine dans les cellules tumorales et le développement de petites molécules inhibitrices de la prolifération cellulaire. Contexte scientifique : L’ubiquitination des histones est une modification épigénétique majeure de la chromatine qui a été récemment impliquée dans le contrôle de l'activité transcriptionnelle de gènes associés à de nombreux processus cellulaires tels que la prolifération, la croissance et la différenciation. Aussi, il est de plus en plus admis que cette modification joue un rôle clef dans les mécanismes régulant les processus pathogéniques lors des transformations malignes. La récente identification de l’histone ubiquitine hydrolase USP22 comme une signature de cellules souches cancéreuses, avec également deux autres histones ubiquitine E3 ligases, BMI-1 et RNF2/Ring1b (membres du groupe Polycombe), a directement liée les enzymes impliquées dans l’ubiquitination et la déubiquitination des histones dans la transformation cellulaire et surtout le développement de métastases (Glinsky et al. 2005). Ces données suggèrent fortement qu’une dérégulation du niveau d’ubiquitination des histones dans les cellules pourrait être à l’origine du développement de cancers et de la prolifération métastatique, mais la preuve de principe reste à établir. Descriptif du projet : Ce projet à pour objectif de mieux comprendre le rôle de l'ubiquitination des histones dans le contrôle de l'identité cellulaire et le développement des processus pathologiques. Nous allons étudier les propriétés structurales et fonctionnelles des histones ubiquitinases et déubiquitinases dans les cellules normales et tumorales avec un intérêt tout particulier pour l'ubiquitine protéase USP22, une sous-unité du complexe SAGA humain. Nous allons essayer de comprendre comment cette enzyme régule l'expression de ses gènes cibles, de caractériser son activité catalytique, d’identifier ses substrats et de résoudre sa structure. Nous allons également utiliser la drosophile comme un modèle organism pour étudier le rôle d’USP22 et du complexe SAGA dans la progression et la différenciation des cellules souches neurales. Nous allons aussi identifier de nouvelles histones ubiquitinases et déubiquitinases spécifiques des histones variants, générer des anticorps contre ces enzymes, incluant Ring1b, et contre les histones ubiquitinées ciblées par ces enzymes. Ces anticorps seront utilisés, entre autres, en immunohistochimie pour le diagnostique de tumeurs agressives. Nous allons ensuite essayer de comprendre comment ces enzymes contribuent à la progression tumorale et métastatique. Enfin, nous allons rechercher des petites molécules inhibitrices de l'activité enzymatique d’USP22, de Ring1b et de la progression tumorale. Résultats attendus : Ce projet devrait permettre d’obtenir d'une part, des informations sur les mécanismes de base de l’ubiquitination/déubiquitination des histones et les conséquences de leurs altérations dans la progression tumorale et les métastatique; et d'autre part, d'identifier des petites molécules inhibitrices de l’activité enzymatique de USP22 et de Ring1b, qui pourraient représenter de nouveaux traitements contre la progression métastatique des cellules tumorales. Ces drogues pourraient êtres utilisés seules ou en combinaison des traitements chirurgicaux et chimiothérapeutiques actuels.