Identification de nouveaux composés anti-cancéreux dérivés du ruthénium avec des propriétés anti-métastatiques et une neurotoxicité réduite. (MODACNEWRDC)

Fiche projet

Année

2007

Appel à projets

Projets Libres 2007 (INCa)

Acronyme

MODACNEWRDC

Resumé

Contexte scientifique : Les cancers sont parmi les pathologies les plus létales des pays industrialisés. La dissémination des cellules cancéreuses de la tumeur primaire vers les autres organes (métastases) est responsable de 80% de cette létalité. Au cours de ces dernières années, diverses stratégies thérapeutiques ont été développées, comme la chirurgie, la radiothérapie, l’immunothérapie, la chimiothérapie… Chacune d’entre elles vise à préférentiellement détruire les cellules cancéreuses, sans affecter les tissues sains environnants. Malheureusement, malgré les progrès réalisés, la plupart de ces thérapies n’ont encore qu’une efficacité limitée et des effets secondaires importants. Ainsi, les drogues utilisées en chimiothérapie, comme le cisplatine, provoquent une altération cellulaire des tissus sains et une neurotoxicité. De plus, les cellules cancéreuses développent des mécanismes de résistance. Par conséquent, la mise au point de nouvelles molécules, éliminant efficacement les tumeurs primaires ou les métastases, tout en limitant les effets indésirables, représente encore un défi majeur. Projet : L’objectif de ce projet est de développer une nouvelle classe de molécules anticancéreuses qui cible à la fois la tumeur primaire et les métastases, mais en ayant des effets secondaires limités sur les tissus sains, en particulier les neurones. Ces molécules sont des complexes contenant du ruthénium (RDC : ruthenium derived compounds). Ce projet a été initié il y a trois ans par un consortium interdisciplinaire regroupant trois équipes : des chimistes spécialisés en composés organo-métalliques, des biologistes moléculaire et cellulaire intéressés par les signalisations apoptotiques et la neurodégénérescence et des cancérologues développant des modèles de tumorigenèses. Ensemble, nous avons montré que le RDC11, une des molécules de première génération que nous avons synthétisée, présente des propriétés intéressantes : 1/ elle induit l’apoptose de cellules cancéreuses de diverses origines (glioblastomes, adénocarcinome colique, mélanomes…) in vitro; 2/ elle inhibe la croissance des tumeurs primaires in vivo ; 3/ elle n’entraîne qu’une neurotoxicité et une perte de poids réduites ; 4/ elle est insensible à deux mécanismes de résistance ; 5/ elle peut agir en synergie avec deux autres thérapies anticancéreuses. Ces résultats encourageants montrent que les RDC peuvent représenter une nouvelle voie thérapeutique contre les tumeurs primaires. Le projet que nous proposons vise à réaliser une étude plus approfondie des propriétés anticancéreuses des RDC et à améliorer leur activité biologique tout en les rendant plus spécifiques vis-à-vis des cellules cancéreuses. Une partie cruciale de ce projet consiste à identifier le mode d’action des RDC sur les cellules cancéreuses et sur les neurones, de manière à comprendre et à différentier des mécanismes qui affectent des cellules prolifératrices opposées à des cellules post-mitotiques et différentiées. Cette connaissance du mode d’action des RDC nous permettra de modifier leur structure chimique pour les rendre plus efficaces. Par ailleurs, elle nous permettra de prédire à quel type de mécanismes de résistance les RDC sont insensibles et quelle thérapie peut agir en synergie avec les RDC. Forts de ces informations, nous pourrons analyser en détail les propriétés anticancéreuses de RDC existants et de nouveaux RDC (2ème et 3ème générations) en nous attachant tout particulièrement à déterminer s’ils sont également efficace contre la dissémination tumorale. Nos objectifs sont : - Caractériser les effets antimétastatiques du RDC11 - Identifier le mode d’action des RDC sur les cellules cancéreuses - Identifier les mécanismes de neurotoxicité des RDC - Optimiser la structure chimique de RDC (2ème et 3ème génération) - Tester les propriétés antitumorales des nouveaux RDC (2ème et 3ème génération) Résultats attendus : Ces travaux nous permettront d’identifier le mode d’action des RDC dans les cellules cancéreuses et dans les neurones. Nous prévoyons de mettre à jour des mécanismes différents dans les deux modèles, cellules prolifératives versus cellules post-mitotiques différentiées, et donc de modifier le protocole thérapeutique en conséquence. Par ailleurs, d’après nos résultats préliminaires, nous prévoyons aussi d’identifier des mécanismes qui seraient dépendants de dommages causés à l’ADN et des mécanismes qui en seraient indépendants. Nous utiliserons ces résultats pour réaliser de nouveaux composés plus actifs et plus spécifiques. Les premiers composés de 2ème génération modifiés pour augmenter leur interaction avec l’ADN montrent effectivement une activité 10 fois plus élevée. Nous allons également montrer efficacité des RDC sur de tumeurs résistantes aux chimiothérapies actuelles et caractériserons leur synergie avec d’autres traitements anticancéreux (radiothérapie, autres chimiothérapies…). Enfin, nous examinerons les effets anti-métastatiques des RDC.