Rôle immunologique des HSPs extracellulaires lors de la transplantation des cellules souches hématopoïétiques (IHSP-07)

Fiche projet

Année

2007

Appel à projets

Projets Libres 2007 (INCa)

Acronyme

IHSP-07

Resumé

Contexte : Les protéines de choc thermiques (HSPs) sont des chaperons moléculaires surexprimés lors de divers stress cellulaires et qui permettent la survie de la cellule. Ce rôle protecteur des HSPs se justifie par leur rôle anti-apoptotique. Les HSPs sont aussi présentes dans le milieu extracellulaire, leur rôle n’est alors plus protecteur mais très vraisemblablement immunologique. En effet, les HSPs sont testées comme adjuvant des antigènes tumoraux dans la vaccination anti-tumorale. Ces protéines déclenchent un « signal de danger », et ainsi stimule la réponse immunitaire dépendante des lymphocytes T. Ce rôle des HSPs, bien que bénéfique pour la réponse anti-tumorale, peut être néfaste dans d’autres pathologies, comme le phénomène de GvH (Graft versus Host) lors de la transplantation de cellules souches hématopoïétiques. La modulation de la GvH constitue un enjeu essentiel car il reste le paramètre limitant de cette greffe qui est le seul traitement de beaucoup d’hémopathies malignes. Descriptif du projet : Nous allons tester l'hypothèse selon laquelle la présence de ces HSPs extracellulaires (HSP90, HSP70, HSP27), lors de la reconnaissance des alloantigènes par les lymphocytes T (LT) alloréactifs du greffon, pourrait, en délivrant un ''signal de danger'', faciliter leur activation et de ce fait favoriser l'induction d'une GvH aiguë. Une inhibition pharmacologique de l'expression de ces HSPs pourrait prévenir un signal de danger et donc, en modulant l'activation lymphocytaire, diminuer la sévérité de la GvH aiguë. Ainsi après l’étude de l'implication des HSPs extracellulaires dans l'induction des effets GvH, nous allons élaborer une série d’inhibiteurs pharmacologiques des HSPs grâce à une méthode de « screening » basée sur la polarisation de fluorescence. Nous évaluerons ensuite les effets de ces inhibiteurs pharmacologiques de HSPs sur l'expression des HSPs extracellulaires par les cellules de tissus sains (notamment des tissus cibles de la GvH : intestin, foie et peau) puis l'impact de ces mêmes inhibiteurs sur les effets GvH grâce à un marquage des différentes HSPs par des anticorps spécifiques et une analyse par cytométrie en flux. Selon les résultats obtenus, un monitoring d’une cohorte homogène de patients développant une GvH sera mis en place avec un dosage des différentes HSPs dans le sérum pendant les premières semaines de la GvH. Résultats attendus : - une meilleure connaissance de l'implication des HSPs dans l'induction de réponses allogéniques, comme la GvH - l’élaboration d’inhibiteurs des HSPs pour moduler la réponse au cours de la GvH et ainsi la description éventuelle d'une nouvelle approche de traitement pharmacologique de ce phénomène - la détermination des interférences entre sensibilisation aux chimiothérapies et immunité anti-tumorale lors de l'utilisation d'inhibiteurs de HSPs, ou lors de toute approche tentant d'inhiber les fonctions des HSPs Ces travaux pourront évoluer vers l'analyse du rôle des HSPs dans le rejet des greffes, qu'il s'agisse de greffes hématopoïétiques ou d'organe. A cet égard, nous disposons de modèles murins de greffe de peau, de coeur et d'ilots de Langerhans qui pourront être utilisés pour déterminer si l'inhibition pharmacologique des HSPs peut retarder le rejet de greffe. De plus les possibles inhibiteurs d’HSPs pourront être testés dans d’autres pathologies (cancer, maladie auto-immunes…).