Anomalies de l'activation des caspases dans la leucémie myélo-monocytaire chronique et les syndromes myélodysplasiques et rôle de Cdx2 dans leur transformation blastique (ACM-07)

Fiche projet

Année

2007

Appel à projets

Projets Libres 2007 (INCa)

Acronyme

ACM-07

Resumé

Contexte scientifique : L’activation de caspases est nécessaire à la différenciation des monocytes en macrophages et à la différenciation des érythroblastes en globules rouges. La leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) est un syndrome myélodysplasique / myéloprolifératif dans lequel la différenciation des monocytes est inhibée en amont de l’activation des caspases. Dans les syndromes myélodysplasiques (MDS) de bas grade, dans lesquels l’anémie est un symptôme essentiel, on observe un excès d’apoptose des précurseurs érythroblastiques, en particulier lorsqu’ils se forment en culture à partir des progéniteurs CD34+. Les deux affections peuvent évoluer vers la transformation en leucémie aiguë myéloblastique. Les mécanismes physiopathologiques responsables du défaut de différenciation dans la LMMC, de l’excès de mort cellulaire dans les MDS de bas grade et de la transformation leucémique dans les ceux cas, restent mal connus. Descriptif du projet : Il s’agit d’explorer les mécanismes qui conduisent à l’activation des caspases au cours de la différenciation des monocytes normaux en macrophages et de la différenciation des précurseurs érythroblastiques CD36+ en globules rouges afin de mieux comprendre le défaut d’activation qui caractérise la LMMC et l’excès d’activation qui caractérise les MDS de base grade de malignité. Plus spécifiquement, dans la lignée monocytaire, nous nous focaliserons sur l’activation de la caspase- en réponse au M-CSF dans les monocytes et aux mécanismes de son altération dans deux sous-populations de monocytes récemment identifiées par notre équipe dans le sang de patients atteints de LMMC. Dans la lignée érythroïde, nous étudierons les voies de signalisation permettant à l’érythropoïétine comme à l’inhibiteur des métalloprotéases TIMP-1 d’activer la caspase-3 et nous étudierons l’influence de TIMP-1 sur l’apoptose des progéniteurs érythroides issus de la culture in vitro de cellules médullaires CD34+ dans les MDS de bas grade. Enfin, nous chercherons à comprendre si et comment le facteur de transcription Cdx2 joue un rôle oncogénique dans la transformation leucémique de la LMMC comme des MDS de bas grade alors que ce facteur de transcription joue un rôle suppresseur de tumeur dans les cancers colo-rectaux. Pour ces travaux, nous utiliserons des cellules primaires issues de sujets sains ou de patients, des lignées leucémiques ou cancéreuses et des modèles murins génétiquement modifiés. Résultats attendus : Ces travaux devraient permettre de progresser dans la compréhension de la physiopathologie des syndromes myélodysplasiques ou myélodysplasiques / myéloprolifératifs et de leur transformation leucémique. La mise en commun des compétences de 3 équipes d’origines différentes et n’ayant jusqu’alors jamais travaillé ensemble permettra d’aborder ces questions sous des angles et avec des compétences complémentaires. Ces travaux pourront conduire 1) à l’identification de certaines anomalies moléculaires responsables de l’apparition d’une LMMC, 2) à la mise en évidence d’un effet thérapeutique éventuel de TIMP-1 dans les syndromes myélodysplastiques de bas grade et 3) à la meilleure compréhension des mécanismes moléculaires de la transformation blastique de ces affections chroniques, à la recherche de cibles thérapeutiques potentielles.