Analyse fonctionnelle du gène candidat Net/Elk3 en tant que biomarqueur et cible thérapeutique potentielle dans l’hypoxie et l’angiogenèse tumorale.
Fiche projet
ANNÉE
2010
Appel à projets
PLBIO 2010 - Projets libres en Recherches biomédicales (INCa)
Resumé
La prolifération anarchique de cellules anormales qui accompagne la progression tumorale induit un microenvironnement hypoxique sévère. La compréhension des mécanismes moléculaires déclenchés par ce microenvironnement tumoral est un des enjeux majeurs de la recherche pour la lutte contre le cancer. Le facteur de transcription HIF1 (Hypoxia-Inducible Factor 1) est détecté au niveau des régions hypoxiques de nombreuses tumeurs. La surexpression de cette protéine est corrélée dans la plupart des cas à un faible pronostic vital des patients. Les trois proline hydroxylases (PHD1, 2 et 3) tiennent une place primordiale dans les mécanismes cellulaires de réponse à l’hypoxie, via la régulation de la stabilité de HIF1 Certaines stratégies thérapeutiques actuelles pour bloquer la progression tumorale ciblent HIF1, ou d’autres facteurs impliqués dans sa voie de régulation comme les PHDs. L’identification d’autres facteurs impliqués dans la voie de réponse hypoxique, dépendante ou indépendante de HIF1, est un axe majeur du développement de nouvelles thérapies anti tumorales. Nous avons montré que le facteur de transcription Net/Elk3 a un rôle important dans la réponse à l’hypoxie (Gross et al., 2007), et qu’il existe une forte connexion entre les voies de signalisation à l’hypoxie qui impliquent Net et HIF1 (Gross et al., 2008). L’objet de ce projet est d’étudier les mécanismes d’interaction entre Net et HIF1. Notre étude sera basée sur des modèles cellulaires, murins et de tumeurs humaines. Ces interactions seront étudiées au moyen de modèles cellulaires chez des cellules normales, immortalisées, transformées, ou chez lesquelles la pluripotence ou la sénescence aura été induite. Les résultats obtenus seront confirmés chez l’animal (mutants inductibles avec le système Cre/Lox ; xénogreffes) et au sein de tumeurs humaines. Ces travaux seront conduits sur les plateformes et animaleries de l’IGBMC, de l’ICS, de l’IRCAD, et à l’aide de la tumorothèque labellisée INCa du CRLCC Paul Strauss. [...]
Territoire
Alsace
Mots clés
Cell and Molecular Biology / Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck / Hypoxia / Angiogenesis / Metastasis / Human Papillomavirus / Biomarkers / Therapeutic targets