Crosstalk between the non-genomic (activation of kinase cascades) and genomic effects of Retinoic Acid : deregulation in cancers (KINASRACAN)
Fiche projet
ANNÉE
2009
Appel à projets
Projets Libres de Recherches Biomédicales 2009 (INCa)
Acronyme
KINASRACAN
Resumé
Contexte scientifique L’Acide Rétinoique (AR) agit par l’intermédiaire de récepteurs nucléaires (RAR) qui se comportent comme des facteurs de transcription inductibles par leur ligand et contrôlent l’expression d’une multitude de gènes impliqués dans la prolifération et la différenciation cellulaires. Cette propriété est à la base de l’utilisation de l’AR dans le traitement de cancers comme la Leucémie Aigüe Promyélocytaire (APL). L’AR est l’interrupteur qui déclenche la transcription des gènes cibles en provoquant des changements conformationnels des RARs et une cascade coordonnée d’interactions avec des complexes régulateurs. A ce scénario s’est ajouté récemment un nouveau concept selon lequel l’AR induit aussi des effets non génomiques comme l’activation de voies de signalisation. D’où des cascades d’activation de kinases et de phosphorylations qui vont cibler les RAR et leurs corégulateurs. De plus il apparaît qu’un nombre croissant de cancers de mauvais pronostic sont caractérisés par des voies de signalisation aberrantes. D’où l’intérêt de déterminer si de telles altérations des voies de signalisation ont un impact sur la réponse à l’AR des cellules cancéreuses. Projet Le présent projet a pour but (i) de définir comment les voies de signalisation sont activées par l’AR et interfèrent avec la machinerie transcriptionnelle via la phosphorylation des RAR et (ii) d’analyser si les aberrations des voies de signalisation observées dans certains cancers ont un impact sur la phosphorylation des RAR et la réponse des cellules à l’AR. Nous proposons une stratégie multidisciplinaire combinant les techniques cellulaires et moléculaires à des techniques de biophysique et de modélisation afin de déchiffrer le mécanisme moléculaire des effets non génomiques de l’AR et leur impact sur la phosphorylation des RARs, leur structure et leur interaction avec de nouveaux complexes corégulateurs échaffaudés par des protéines du cytosquelette. Résultats attendus L’ensemble de ces approches devrait permettre d’établir les fondements moléculaires des interférences entre l’AR et les voies de signalisation et de leur impact sur la croissance et la différenciation des cellules cancéreuses. Elles devraient également nous fournir des données solides permettant de prévoir l’efficacité des traitements par l’AR et l’exploitation de thérapies combinatoires kinase/AR dans le traitement non seulement des APL mais aussi d’autres cancers.
Territoire
Alsace
Mots clés
RETINOIC ACID / MOLECULAR BIOLOGY / MODELING AND NMR / BREAST / LEUKEMIA