Caractérisation du rôle des formes méthylées de CBP/p300 dans la transduction du signal : analyse des « codes » de méthylation de ces HAT dans la différenciation et de leur méthylation aberrante dans le cancer.
Fiche projet
ANNÉE
2010
Appel à projets
PLBIO 2010 - Projets libres en Recherches biomédicales (INCa)
Resumé
Contexte scientifique
La dérégulation de la transduction du signal et de l’expression génique dues à des aberrations génétiques ou épigénétiques est la cause majeure de cancer. Ainsi, il est crucial de comprendre la fonction moléculaire de facteurs clé requis pour l’action de facteurs de transcription (FT) à des fins diagnostiques et thérapeutiques. CBP (CREB Binding Protein) et son paralogue p300 constituent de tels intégrateurs de signaux qui lorsque recrutés par des FT, modifient la chromatine, activant ainsi la transcription de gènes cibles. CBP/p300 sont des suppresseurs de tumeurs, la dérégulation de CBP par mutation somatique et l’expression aberrante de CBP/p300 causant ou prédisposant au cancer. Les récepteurs nucléaires (RN) liés à l’ADN agissent en recrutant les co-activateurs CBP/p300 et la méthyltransférase CARM1. Nous avons montré que CARM1 méthyle CBP sur plusieurs résidus régulant ainsi des voies de signalisation spécifiques. Nos résultats de ChIP-seq suggèrent que la méthylation de CBP cible des gènes spécifiques et des expériences d’immunohistochimie révèlent une expression aberrante de certaines formes méthylées de CBP dans des tumeurs.
Descriptif du projet
CARM1 méthyle CBP spécifiquement sur plusieurs résidus. CBP et p300 sont des intégrateurs de signaux pour différentes voies de signalisation. Nos analyses de ChIP-seq au niveau du génome indiquent un recrutement différentiel des formes méthylées de CBP sur les gènes cibles des RN. Ces formes méthylées sont également exprimées différentiellement dans des tissus sains versus cancéreux. Pour comprendre l’impact de la méthylation de CBP dans la signalisation, la différenciation cellulaire et l’étiologie du cancer, les études suivantes seront effectuées : Identification du « code de méthylation » de CBP/p300. [...]
Territoire
Alsace
Mots clés
Transduction du signal / Modifications épigénétiques des intégrateurs de signaux CBP (CREB Binding Protein) & p300 / Méthylation aberrante sur des résidus arginines dans des cancers / Immunoprécipitation de chromatine suivie de séquençage à haut débit (ChIP-seq) au niveau du génome- micropuces de tissus (tissue microarrays –TMAs-) / sein / prostate & peau / leucémies & lymphomes / rôle des modifications épigénétiques des histones acétyltransférases dans la signalisation cellulaire et dans les cancers signal transduction / “epigenetic” modification of signal integrators CREB binding protein (CBP) & p300 / aberrant arginine methylation in cancer / genome wide chromatin immunoprecipitation followed by massive parallel sequencing (ChIP-seq) / tissue microarrays (TMAs) / breast / prostate & skin cancers / leukaemia & lymphoma / Role of the epigenetic modification of histone acetyl transferases in (aberrant cancer) cell signaling