L’intégrine alpha5beta1 : une cible thérapeutique pour les tumeurs cérébrales. Caractérisation d’antagonistes et validation pré-clinique. (PD Monique DONTENWILL)
Fiche projet
ANNÉE
2008
Appel à projets
Programme post-doctorants biologie du cancer (INCa)
Acronyme
PD Monique DONTENWILL
Resumé
Canditat: David Léger Nom : LEGERPrénoms : David YannickDate et lieu de naissance : 17 août 1980 à LimogesNationalité : FrançaiseAdresse personnelle : 3 rue Fizot Lavergne, 87000 LimogesTéléphone : 06-89-30-62-60Courriel : david.leger@unilim.fr david.leger@etu.unilim.fr L’intégrine α5β1 : une cible thérapeutique pour les tumeurs cérébrales. Caractérisation d’antagonistes et validation pré-clinique. Présentation de la problématique. La caractérisation et la validation de nouvelles cibles thérapeutiques et de molécules susceptibles d’inhiber leurs fonctions font partie des enjeux actuels de la lutte contre les tumeurs les plus agressives. Malgré des avancées récentes dans la compréhension des mécanismes moléculaires sous-tendant la progression des glioblastomes, les essais cliniques de thérapie ciblée ne montrent que des résultats modestes et/ou limités à des fractions de patients. Pour une thérapie rationnelle et efficace, la signature moléculaire de la tumeur doit être précisée et l’optimisation des essais pré-cliniques envisagée. Les intégrines sont apparues récemment comme des cibles thérapeutiques dans le traitement des glioblastomes1,2. Ces protéines hétérodimériques transmembranaires αβ sont impliquées dans de nombreux processus physiologiques (adhérence des cellules à la matrice extracellulaire, prolifération, différentiation, migration, balance survie/apoptose). La dérégulation de leur expression et de leurs fonctions est largement impliquée dans les différentes phases de la tumorigénèse mais également dans les phénomènes de résistance aux agents chimiothérapeutiques et à la radiothérapie. L’intégrine αvβ3/β5 a été explorée pour son effet pro-angiogénique et ses antagonistes inhibent la néoangiogenèse tumorale et donc la progression des tumeurs fortement vascularisées. La première démonstration d’une activité anti-tumorale cliniquement mesurable d’un inhibiteur d’intégrine αvβ3/β5, le cilengitide, pour traiter des patients atteints de gliomes récurrents, vient d’être publiée3. Une autre intégrine, l’intégrine α5β1, récepteur à la fibronectine, est apparue très récemment comme une cible thérapeutique anti-tumorale de par son activité pro-angiogénique démontrée sans ambiguïté. Elle est surexprimée dans les néovaisseaux tumoraux (de façon plus importante que l’intégrine αvβ3/β5) et rapidement accessible par voie intraveineuse4. Elle est par ailleurs surexprimée dans les tumeurs cérébrales de type gliomes en relation avec leur grade de malignité5. Nous proposons cette intégrine comme une cible privilégiée pour le traitement de glioblastomes dont les inhibiteurs auront le double avantage de bloquer et l’angiogenèse tumorale et la croissance des cellules tumorales par une action directe. L’intérêt récent pour cette intégrine explique le peu d’antagonistes actuellement disponibles pour l’inhiber. Ils appartiennent à 3 familles de composés : des anticorps spécifiques (Volociximab), des peptides linéaires ou cycliques (ATN-161) et de petites molécules non peptidiques (SJ749, JSM6247). Les études réalisées avec ces antagonistes concernent exclusivement leurs effets sur les cellules endothéliales et/ou sur des modèles d’angiogénèse. Leur efficacité anti-tumorale a été ainsi attribuée à l’inhibition de l’angiogénèse tumorale. Ces antagonistes ont tous été sélectionnés sur la base de leur capacité à inhiber spécifiquement l’adhérence des cellules à la fibronectine. Par contre, les données concernant leurs aptitudes à inhiber des voies de signalisation activées par l’intégrine α5β1 sont très rares voire inexistantes. Ceci prend une importance particulière dans le cas de cellules tumorales capables de survivre en absence de liaison à la matrice extracellulaire mais devenant résistantes à de nombreux agents chimiothérapeutiques ou à la radiothérapie lorsqu’elles sont adhérentes à cette même matrice. La caractérisation d’antagonistes spécifiques de l’intégrine α5β1 est primordiale pour d’une part comprendre les mécanismes cellulaires activés par l’intégrine au cours de la progression tumorale mais également pour proposer aux cliniciens des molécules/médicaments pour une stratégie thérapeutique personnalisée réservée aux patients potentiellement répondeurs car porteurs d’une tumeur surexprimant cette intégrine. Objectifs Ce projet comporte deux objectifs principaux : - Caractériser des antagonistes originaux non peptidiques de l’intégrine α5β1 et comprendre leurs mécanismes d’action - Mettre au point des modèles d’exploration pré-clinique pour accélérer leur développement en tant que médicaments.
Partenaires
Territoire
Alsace